Necrosis pancreatica infectada

 

Introducción

El manejo de la necrosis pancreática infectada (NPI) durante una pancreatitis aguda sigue siendo todavía un problema clínico particular [1]. De hecho, ese escenario clínico es, al mismo tiempo, relativamente frecuente (aproximadamente 7% de los pacientes con pancreatitis aguda) y altamente letal (aproximadamente 30% de la mortalidad intrahospitalaria), y requiere un abordaje multidisciplinario.

Guías recientes [2-4], aún en ausencia de un meta-análisis concluyente, han abogado por el principio de un abordaje tardío (4 semanas de ser posible), y mínimamente invasivo para la NPI. No obstante, como fue recientemente sugerido [5-7], en la práctica clínica, la aceptación y cumplimiento de esos principios sigue siendo pobre, y la confusión reina hoy en día en la comunidad hospitalaria, transformando una "opción terapéutica compleja" en una "atormentada".

La razón de estas incertidumbres debe investigarse en un entorno de daños múltiples, que dificulta la obtención de un nivel elevado de evidencia utilizando la herramienta meta-analítica clásica.

El objetivo de este estudio fue tratar de responder una cuestión práctica y simple, brindando el nivel más alto de evidencia: ¿cuál es el mejor abordaje en el manejo invasivo de la NPI? Se llevó a cabo una revisión sistemática con un meta-análisis en red (MAR), utilizando ensayos controlados aleatorios, para superar el problema de un entorno de daños múltiples.

Métodos

Se realizó una revisión sistemática de acuerdo con las recomendaciones del Cochrane Hand-  book [7]. El trabajo fue estructurado punto por punto, siguiendo la lista de verificación de los elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA), de la declaración de extensión que incorpora a la NPI en las intervenciones de atención médica [8].

> Criterios de elegibilidad

El criterio principal de elegibilidad fue un diseño randomizado comparativo entre 2 o más tipos de procedimientos invasivos (radiológicos, endoscópicos, o quirúrgicos), en el manejo de los pacientes con sospecha o confirmación de necrosis infectada durante una pancreatitis aguda grave. Para resolver el problema del escenario con daños múltiples se llevó a cabo un MAR.

Las ramas de intervención se agruparon en función de 3 parámetros principales: momento de los procedimientos (abordaje temprano o tardío), presencia y tipo de debridamiento (ninguno, quirúrgico, o endoscópico), y aplicación de los principios de abordaje progresivo (si o no).

En consecuencia, se planificaron 5 ramas de intervención: laparotomía temprana y debridamiento/necrosectomía quirúrgico (DT); laparotomía temprana con lavado peritoneal, sin debridamiento o necrosectomía (LP); laparotomía retrasada con debridamiento/necrosectomía quirúrgico (DR); abordaje progresivo con debridamiento o necrosectomía mínimamente invasivo (AP-DR); y abordaje progresivo con debridamiento o necrosectomía endoscópico mínimamente invasivo (AP-DE).

Debe señalarse que ambos procedimientos con abordaje progresivo incluyeron la posibilidad de drenaje percutáneo o transluminal antes del debridamiento. No se utilizaron otras diferencias técnicas para dividir adicionalmente los procedimientos endoscópicos o quirúrgicos, para evitar una dispersión excesiva de la red.

> Fuente de información, búsqueda, selección de estudios y proceso de recopilación de datos

Las fuentes de información fueron: PubMed, Scopus, e ISI-Web of Science; la última búsqueda fue realizada el 29 de junio de 2019. Las bibliografías de los estudios y revisiones relacionadas fueron incluidas para referencia adicional.

Todos los estudios elegibles fueron evaluados en la forma de texto completo por 2 investigadores independientes (N.P y L.F) y, cuando los criterios de inclusión se cumplieron, en ausencia de los criterios de exclusión, el estudio se incluyó en el análisis.

Dos revisores independientes (C.R y C.I) efectuaron la extracción de datos utilizando un formulario específico. Cualquier desacuerdo entre revisores fue resuelto mediante discusión con el último autor (R.C). Se creó un diagrama de flujo PRISMA para mostrar la transparencia de las conclusiones alcanzadas por los autores.

> Ítems de datos

El objetivo final primario fue un objetivo compuesto, incluyendo tanto a la mortalidad intrahospitalaria, como a las principales complicaciones post intervención, porque la pancreatitis aguda con necrosis infectada es una enfermedad altamente letal, y las diferencias entre los distintos abordajes podrían no reconocerse utilizando sólo la tasa de mortalidad.

Los objetivos finales secundarios fueron: tasa de mortalidad, duración de la estadía hospitalaria (DEH), duración de la estadía en la unidad de cuidados intensivos (UCI), tasa de fístula pancreática (FP), diabetes de nueva aparición, e insuficiencia pancreática exócrina.

La combinación seguridad/eficacia también fue evaluada utilizando un indicador de seguridad y eficacia (el objetivo final compuesto y DEH, función pancreática exócrina y endócrina, respectivamente).

> Geometrías de la red y riesgo de sesgo dentro del estudio individual

Las geometrías de la red fueron graficadas utilizando nodos y bordes para representar las ramas de intervención y los ensayos, respectivamente. Las geometrías de la red fueron exploradas visualmente para evaluar la presencia de 1 o más nodos comunes.

Cuando un nodo común estaba ausente, se excluyó un análisis en modalidad de red para todos los brazos de intervención. En esos casos, si al menos 3 ramas de intervención estaban conectadas por un nodo común, el análisis fue llevado a cabo para esa subparte de la red.

Finalmente, para todos los objetivos finales, la contribución de cada comparación directa, en porcentajes, fue resumida en una matriz. Las columnas y filas indicaron los estimados directos y de red, respectivamente. El riesgo de sesgo dentro de los estudios individuales fue evaluado utilizando una herramienta revisada para evaluar el riesgo de desvío en ensayos randomizados (RoB2, última versión, 9 de julio de 2019).

> Resumen de medidas y métodos de análisis

El efecto del tratamiento se informó principalmente como la superficie bajo las curvas de clasificación acumulativa (SUCRA por sus siglas en inglés) y rangos medios. Esos valores fueron calculados a partir de la probabilidad de rango relativo. Las curvas SUCRA representan las probabilidades, sin incertidumbre, en porcentajes, de que cada intervención sería la mejor opción, en función del resultado analizado [10-13].

Por otra parte, los valores SUCRA del objetivo final primario y de la DEH, y de la insuficiencia endócrina y exócrina, fueron graficados en un diagrama de seguridad/eficacia para evaluar visual y estadísticamente la mejor opción [12].

Además, los estimados de red fueron reportados también en forma de pares (comparación cabeza a cabeza), utilizando odds ratios (OR), o diferencias de medias para resultados dicotómicos y variables continuas, respectivamente. Las mediciones fueron expresadas usando intervalos de confianza (IC) de 95%, e intervalos de predicción de 95%.

La MAR se basó en el enfoque frecuentista, y las probabilidades de clasificación se obtuvieron dibujando los coeficientes 1000 veces Para cada dibujo, se evaluó el predictor lineal de cada estudio y se anotó el predictor lineal más grande [14].

> Inconsistencia, riesgo de sesgo en los estudios y análisis de meta-regresión

La confiabilidad de la red fue valorada mediante evaluación de la presencia de inconsistencia [15] dentro del circuito cerrado. Si existía un circuito cerrado en la red, la inconsistencia fue reportada como el cociente de 2 OR, o la diferencia absoluta entre la estimación directa e indirecta, con un IC del 95%.

La heterogeneidad fue evaluada y reportada como tau (t) [15]. Cuando el valor de t fue >0,5, se efectuó un análisis multivariado de meta-regresión para identificar los factores que tienen un efecto no despreciable (P < 0,05). El sesgo de publicación / notificación se informó mediante un gráfico de embudo ajustado, que se probó con las pruebas de Egger y Begg [16] (P < 0,05).

Resultados

> Estudios seleccionados

La búsqueda identificó un total del 7737 registros (487 de PubMed, 477 de Scopus, y 6773 de ISI Web of Science). Novecientos veintiséis trabajos fueron excluidos porque eran publicaciones duplicadas de acuerdo con el título. 

De los 6811, 6779 fueron excluidos porque según el título y el resumen no eran pertinentes al campo del estudio. Se revisaron 32 artículos con texto completo y, de esos, 25 fueron excluidos: 2 eran meta-análisis, 3 eran estudios randomizados con datos no extraíbles [17,20,24], 10 eran estudios no randomizados, 8 no eran pertinentes para el objetivo del estudio, y 2 eran cartas al editor.

Finalmente, 7 estudios [18,19,21-23,25,26] fueron elegibles para evaluación de calidad y síntesis cuantitativa. En la revisión de la extracción de datos hubo un 100% de acuerdo entre los revisores.

> Características de estudio, estructuras de red y geometrías

Siete estudios, involucrando un total de 400 pacientes con pancreatitis aguda necrotizante fueron incluidos. La población meta-analítica tuvo una edad media de 54 ± 9 años, una relación hombre-mujer de 2:4, y una tasa de pacientes con NPI confirmada del 82,9%.

La distribución de las intervenciones fue la siguiente: 64 (16%) en la rama de DT; 27 (6,7%) en la rama de LP; 45 (11,3%) en la rama de DR;  169 (42,3%) en la rama de AP-DR; y 95 (23,7%) en la rama de AP-DE.

En relación con la geometría de la red para el objetivo final primario, hubo 5 ramas de intervención, 4 tipos de comparación directa, 2 nodos comunes (DT y AP-DR), y ausencia de circuitos cuadráticos o triangulares. Faltaron las siguientes comparaciones: DT versus DR, DT versus  AP-DE, LP versus DR, LP versus AP-DR, LP versus AP-DE, y DR versus AP-DE.

Cabe señalar que todas las comparaciones directas contribuyeron de manera similar a las estimaciones de la red: DT versus LP (22,2%), DT versus AP-DR (33,3%), DR versus AP-DR (22,2%), y AP-DR versus AP-DE (22,2%).

En relación con los objetivos finales secundarios, la mortalidad, DEH y FP, tuvieron geometrías de red similares a las del objetivo final primario, pero la tasa de FP estuvo disponible sólo en 6 estudios. Por el contrario, en relación con la estadía en UCI y la diabetes, las redes se caracterizaron por una desconexión; la comparación del DT versus LP no se conectó con las sub-redes (DR, AP-DR, AP-DE).

Finalmente, en relación con la insuficiencia endócrina, se encontró sólo 1 red incluyendo únicamente DR, AP-DR y AP-DE. No se hallaron circuitos cerrados para los objetivos finales secundarios.

> Riesgo de sesgo dentro de los estudios

Considerando el dominio “sesgo general”, se observó lo siguiente: 4 estudios [18,19,21,26] con “algunas preocupaciones”; 2 [22,25] con “riesgo bajo”; y el último [23] con riesgo alto de sesgo debido a una violación del principio de “análisis por intención de tratar” en la rama AP-DE.

> Objetivos finales primarios

En relación con el objetivo final primario, el AP-DE fue el abordaje que tuvo la mayor probabilidad de ser el más seguro (93,9%) y, en promedio, fue siempre la primera opción (rango medio 1,2). En promedio, el AP-DR fue la segunda elección (rango medio 2,6), teniendo un valor SUCRA de 60,5%. Los abordajes de LP, DT y DR, fueron los que tuvieron la probabilidad más baja de ser los más seguros, teniendo valores SUCRA de 44,1%, 27,3%, y 24,2%, respectivamente.

> Objetivos finales secundarios

En relación con la tasa de mortalidad, el DR, AP-DR, y AP-DE, tuvieron una probabilidad muy similar de ser el mejor abordaje con valores SUCRA de 82%, 71,3%, y 65%, respectivamente, y un rango medio cercano a 2. Los abordajes de DT y LP fueron los que tuvieron la probabilidad más baja de ser los más seguros, con valores SUCRA de 23,5% y 8,2%, respectivamente.

En relación con la DEH, el abordaje con la mayor probabilidad de tener la menor duración fue el AP-DE (valor SUCRA de 95,1% y rango medio de 1,2), seguido por el AP-DR (69,5% y rango medio de 2,2), el DR (32,8% y rango medio de 3,7), DT (27,4% y rango medio de 3,9), y LP (24,2% y rango medio de 4,0).

En relación con la FP, el AP-DE nuevamente permaneció como el abordaje con la mayor probabilidad de ser el mejor (99,2% y rango medio de 1), seguido por el AP-DR (56,7% y rango medio de 2,7), DR (32,8% y rango medio de 3,7), LP (31.5% y rango medio de 3,7), y DT (29,9% y rango medio de 3,8).

La estadía en UCI, diabetes de nuevo comienzo, e insuficiencia exócrina, estuvieron disponibles sólo para 1 sub-red, incluyendo DR, AP-DR, y AP-DE.

El abordaje de AP-DE tuvo la mayor probabilidad de evitar estadías prolongadas en UCI (80,2% y rango medio de 1,4), diabetes postoperatoria de nuevo comienzo (89,9% y rango medio de 1,2), e insuficiencia exócrina (74,3% y rango medio de 1,5). 

El abordaje AP-DR tuvo un desempeño similar sólo para la insuficiencia exócrina (valor SUCRA de 74,5% y rango medio de 1,5), mientras que el DR fue siempre la peor elección para los 3 objetivos finales mencionados.

> Combinación de seguridad / eficacia

La rama de AP-DE fue mejor que los otros abordajes, teniendo la probabilidad más alta de ser tanto segura como eficaz (coeficiente de correlación cofenética c = 0,91, valor máximo de ganancia de agrupamiento = 3392,61, y número óptimo de clústeres = 3). La segunda elección combinando alta seguridad y eficacia fue con el AP-DR.

Los abordajes DT, LP, y DR, tuvieron la probabilidad más baja de ser los más seguros y eficaces. Cuando el indicador de eficacia fue la función pancreática endócrina o exócrina, la mejor elección fue nuevamente el AP-DE (coeficiente de correlación cofenética c = 0,99 y 1,00, valor máximo de ganancia de agrupamiento = 904,22 y 931,29, y número óptimo de clústeres = 2, respectivamente).

No obstante, en esos casos, el AP-DR permaneció en el mismo grupo que el AP-DE, representando una alternativa válida.

> Inconsistencia, heterogeneidad y sesgo de publicación

Para todos los objetivos finales, no se encontró una fuente de inconsistencia dentro de las redes. La heterogeneidad fue muy baja (t < 0,1) para la estadía en UCI, FP, diabetes de nuevo comienzo e insuficiencia exócrina.

Por el contrario, la heterogeneidad fue razonable para la DEH (t = 0,1), y bastante alta para la mortalidad y el objetivo final compuesto (t = 0,9). No se halló el efecto “estudio pequeño” usando la evaluación visual. Las pruebas de Begg y Egger no mostraron valores significativos de P para todas las comparaciones directas disponibles.

> Análisis de meta-regresión

El análisis de meta-regresión fue realizado sólo para el objetivo final compuesto primario y la tasa de mortalidad, y solamente para la comparación entre AP-DR versus AP-DE. Las covariables analizadas fueron: país, diseño (estudio uni o multicéntrico), año del estudio, edad media de los pacientes, y tasa de necrosis infectada confirmada.

La meta-regresión, tanto para el objetivo final compuesto como para la mortalidad, mostró que ninguna de las covariables explicaba la heterogeneidad bastante alta (P > 0,05 para todas las covariables).

Discusión

La historia de los avances en el tratamiento invasivo de la NPI puede ser comparada con ”una odisea científica y clínica” [27]. A pesar de los avances quirúrgicos, endoscópicos y radiológicos [28,29], la disponibilidad de 10 ensayos controlados randomizados [19-26] y un meta-análisis [30], una cuestión simple aún permanece sin respuesta: “¿Cuál es el mejor tratamiento para pacientes con pancreatitis aguda necrotizante y necrosis infectada?”.

En el trabajo de Gurusamy y col. [12], esta pregunta sigue sin resolverse a pesar de la aplicación de la estrategia meta-analítica clásica.

El objetivo del presente estudio fue identificar la opción terapéutica más segura y eficaz para los pacientes con NPI sospechada o confirmada, mediante la realización de un MAR [31] de los ensayos clínicos randomizados. De hecho, la metodología de red permite superar los límites que tienen los métodos tradicionales para lidiar con un entorno de daños múltiples [32,33].

En el presente estudio, la población final incluyó a 400 pacientes agrupados en 5 ramas, incluso si la mayoría de los ensayos clínicos randomizados más recientes se realizaron en ramas de intervención "progresivas" (aproximadamente el 66%), lo que sugiere que este enfoque, hoy en día, es en el que los médicos invierten alguna esperanza [31].

En relación con el objetivo final primario, algunos hallazgos interesantes pueden ser extrapolados del presente análisis. En primer lugar, Los enfoques progresivos son inequívocamente las estrategias con mayor probabilidad de ser seguras (> 50% para ambos abordajes), limitando más que los otros tanto las complicaciones mayores como la tasa de mortalidad.

Por otra parte, los datos en el presente estudio sugirieron una jerarquía bien definida dentro de las estrategias basadas en la “progresión”; AP-DE pareció ser más seguro (probabilidad aproximada 94%) que el AP-DR (aproximadamente 60%).

Finalmente, todos los valores SUCRA restantes también sugirieron que cualquier abordaje quirúrgico, temprano o retardado, sin una estrategia de abordaje progresivo, debería ser definitivamente abandonado, porque son muy riesgosos. El análisis de los objetivos finales secundarios confirmó esa “tendencia”, añadiendo alguna información interesante.

Comenzando por la tasa de mortalidad, se observó que cualquier abordaje basado en la cirugía temprana (DT o LP) parece ser peligroso, produciendo la tasa más alta de mortalidad. Por lo tanto, este dato confirma la hipótesis de que un tratamiento invasivo retardado (por 4 semanas, de ser posible), podría tener realmente un impacto en la reducción de la mortalidad. No obstante, no se halló una diferencia relevante entre todos los abordajes tardíos (DR, AP-DR, AP-DE), porque probablemente la ventaja más importante de los AP sigue siendo la de evitar complicaciones mayores.

Cuando se observaron los objetivos finales secundarios, se encontró nuevamente la confirmación de que las “reglas” arriba mencionadas (tratamiento "tardío" por etapas, en un entorno multidisciplinario y, cuando sea posible, evitando enfoques invasivos) seguían siendo un factor “clave” del éxito.

Por otra parte, dentro de los abordajes progresivos, podría reconocerse una jerarquía bien definida: el AP-DE tiene la mayor probabilidad de ser la mejor estrategia, cuando se comparó con el AP-DR, excepto para la insuficiencia exócrina, para la que los dos tratamientos parecieron ser similares.

Resumiendo y combinando gráficamente los principales resultados del presente estudio, se obtuvo información muy clara y nueva sobre la jerarquía de los distintos enfoques estudiados para el tratamiento de la NPI; el AP-DE fue el mejor abordaje porque podía garantizar la tasa más baja de morbilidad/mortalidad y la estadía hospitalaria más corta, al mismo tiempo.

Sin embargo, el AP-DR permaneció como una alternativa válida, probablemente útil cuando la estrategia endoscópica no fue técnicamente factible, fue rechazada o fracasó. Por el contrario, el DR, DT, y LP, deben ser completamente abandonados. Estos datos parecen sugerir que los 3 aspectos clave en el tratamiento exitoso de la NPI podrían ser:

1) estrategias terapéuticas basadas en abordajes progresivos;
2) tratamiento tan “tardío” como sea posible; y
3) hacerlo lo “menos invasivamente” posible, evitando preferentemente la laparotomía.

Por otra parte, debe señalarse que el drenaje percutáneo o endoscópico, como primera maniobra, juega un papel en ambos abordajes progresivos. De hecho, el drenaje por el catéter permite la salida temprana del líquido infectado, y demora tanto como sea posible el debridamiento. Por esa razón, hasta el 35% de los pacientes sometidos a los abordajes progresivos no necesitaron necrosectomía [22-267].

Ninguna fuente de inconsistencia ni sesgo de publicación debilitaron los resultados, aún cuando este meta-análisis tiene algunas limitaciones. La principal limitación es la inclusión de estudios efectuados en las últimas décadas del siglo pasado.

Los parámetros, tales como la mortalidad, morbilidad mayor, DEH, estadía en la UCI, y FP, pudieron haber sido, en principio, influenciados por los cambios en la definición de complicaciones, conocimiento relacionado con la fisiopatología de la NPI, e instrumentos terapéuticos disponibles.

En efecto, un cierto grado de heterogeneidad estuvo presente solamente para el objetivo final compuesto y la mortalidad, y el análisis de meta-regresión mostró que no fue atribuible al año del estudio o a otros potenciales factores de confusión, país, diseño del estudio, calidad del diseño, edad promedio y tasa de necrosis confirmada.

Otra razón para incluir a los “tratamientos históricos” tales como el DT y LP, fue la dificultad para aceptar el abordaje no quirúrgico demorado en la práctica clínica, como fue sugerido recientemente por Dua y col. [5].

Finalmente, otro error potencial de este estudio fue la presencia de una red desconectada para algunos objetivos finales secundarios (estadía en UCI, función endócrina y exócrina). Sin embargo, esos datos estuvieron ausentes sólo para los abordajes históricos incluidos en el meta-análisis sólo por tener un enfoque de referencia “muy negativo”, tales como el DT y el LP. Por lo tanto, una vez que se confirmó el peligro de esos procedimientos, la ausencia de información en relación con las “secuelas tardías” relacionadas con esos abordajes, podría considerarse irrelevante.

En conclusión, basado en los datos de este meta-análisis, todos los pacientes con NPI sospechada o confirmada deberían ser tratados utilizando los principios del abordaje progresivo, evitando posiblemente la cirugía abierta.

Cuando está disponible el abordaje endoscópico y es técnicamente factible, debe ser considerado como la primera opción, porque es capaz de garantizar las tasas más bajas de morbilidad, mortalidad, y secuelas tardías, y la DEH más corta.

Sin embargo, un abordaje progresivo con un debridamiento quirúrgico mínimamente invasivo podría ser considerado una buena alternativa cuando el abordaje endoscópico no es factible, fue rechazado, o fracasó.

Deberían realizarse estudios adicionales apuntando a identificar qué factores influencian los resultados de las 2 estrategias de AP. El desarrollo de un “abordaje progresivo a la medida”, basado en las características de los pacientes, localización de las colecciones, y grado de encapsulamiento, podría representar el siguiente desafío en el conocimiento sobre el manejo invasivo de la NPI.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi